Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию

Гастроэзофагельной рефлюксная болезнь (ГЭРБ) характеризуется высокой заболеваемостью и значительным снижением качества жизни пациентов, а также является основным фактором риска развития аденокарциномы пищевода. На сегодняшний день антисекреторная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) является «золотым стандартом» консервативного лечения ГЭРБ, однако в ряде случаев данная терапия оказывается безуспешной. Согласно различным исследованиям частота рефрактерной ГЭРБ может достигать 30-40%. Последние научные данные в области генетики и патофизиологии ГЭРБ демонстрируют, что нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода и увеличение ее проницаемости может служить одной из ведущих причин рефрактерности. Таким образом, оптимальная терапия пациентов с ГЭРБ должна быть направлена не только на подавление секреции соляной кислоты, но и на восстановление барьерной функции слизистой оболочки, обеспечивая эзофагопротективное действие.
Для достижения этих целей был разработан продукт Эзонорм, состоящий из смеси низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного хондроитин сульфата с альгинатом натрия. Клиническая эффективность данного продукта подтверждена тремя проспективными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями.
Эзонорм оказывает заживляющее и восстанавливающее действие по отношению к эпителию пищевода, а благодаря высокой способности к биоадгезии обеспечивает защиту слизистой оболочки органа в течение длительного времени. Комбинированная терапия ГЭРБ с применением ИПП и эзофагопротекторов открывает новые перспективы ведения пациентов с ГЭРБ.

ГПОД – грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДИ – доверительный интервал
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИПП – ингибиторы протонной помпы
НПС – нижний пищеводный сфинктер
НЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь
ОШ – отношение шансов
РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
ФР – факторы риска
SAP – ассоциация симптомов с рефлюксами
SI – индекс симптома

Введение
На настоящий момент гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является самой распространенной патологией верхних отделов ЖКТ и представляет собой одну из наиболее актуальных сфер современной гастроэнтерологии [1]. Данное заболевание носит хронический, рецидивирующий характер и обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны, приводящим к спонтанным и регулярно повторяющимся ретроградным забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, повреждающего слизистую оболочку дистального отдела пищевода [2, 3]. Классическими клиническими проявлениями ГЭРБ являются изжога, отрыжка и регургитация (срыгивание), однако общий спектр симптоматики данного заболевания носит более широкий и гетерогенный характер, что нередко приводит к многочисленным диагностическим ошибкам [1, 4]. Действительно, ГЭРБ считается мультидисциплинарной проблемой, т.к. ассоциированные с этим заболеванием внепищеводные синдромы встречаются в практике широкого круга интернистов – пульмонологов, отоларингологов, стоматологов и кардиологов [4, 5]. Такая выраженная полиморфность клинических проявлений ГЭРБ, а также характерное хроническое течение, оказывают существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжены с прямыми и косвенными экономическими затратами, которые только в США оцениваются ежегодным объемом в 9-10 млн. долларов [6, 7]. Помимо этого, ГЭРБ рассматривается как ведущий фактор риска развития аденокарциномы пищевода, которая ассоциирована с неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью (показатель пятилетней выживаемости - 18%, средняя продолжительность жизни - менее года) [8, 9]. Метаанализ популяционных исследований показал, что при еженедельном наличии симптомов ГЭРБ риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается пятикратно (ОШ 4,92; 95% ДИ: 3,90 – 6,22) [10]. Таким образом, ГЭРБ можно охарактеризовать как значимую социальную проблему, требующую мобилизации сил науки и здравоохранения, позволяющей обеспечить существенный прогресс в оптимизации диагностики и лечения данного заболевания.

Эпидемиология и факторы риска
Истинную распространенность ГЭРБ достаточно трудно оценить, поскольку лишь около четверти больных этой патологией обращаются к за помощью врачу [4, 5]. На сегодняшний день выделяют два основных фенотипа ГЭРБ: эрозивный рефлюкс-эзофагит, выявляемый примерно у 30% пациентов, а также неэрозивную рефлюксную болезнь частота которой составляет до 70% случаев [11]. Текущие эпидемиологические данные свидетельствуют, что распространенность заболевания варьирует от 8,8 до 33,1%, а заболеваемость имеет неуклонную тенденцию к росту во всех регионах мира [3, 12]. Наиболее высокие показатели распространенности регистрируются в развитых странах Европы и Северной Америки, а низкие – в развивающихся странах Азии [11, 12]. Согласно последнему метаанализу, опубликованному в 2018 году, общемировая распространенность ГЭРБ составляет 13,3% (95% ДИ: 12,0 – 14,6%) [13]. При этом частота заболевания выше у лиц, старше 50 лет (ОШ 1,32; 95% ДИ: 1,12 – 1,54), курильщиков (ОШ 1,26; 95% ДИ 1,04 – 1,52), а также людей, страдающих ожирением (ОШ 1,73; 95% ДИ 1,46 – 2,06) [13]. В России распространенность ГЭРБ варьирует от 11,3 до 23,6% и имеет аналогичные факторы риска, присущие мировой популяции [14, 15].

Ожирение является одним из основных общепризнанных глобальных факторов риска ГЭРБ [16, 17]. Более того, на популяционном уровне показано, что рост заболеваемости ГЭРБ прямо ассоциирован с увеличением распространенности ожирения среди населения [12, 13]. В метаанализе, включившем в себя 9 исследований, отношение шансов (ОШ) развития ГЭРБ у лиц с ожирением составило 1,94 (95% ДИ 1,46-2,57) [18]. Ожирение вызывает целый ряд негативных последствий и, в том числе, повышает внутрибрюшное давление, способствуя образованию грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), что является одним из важных факторов, способствующих развитию ГЭРБ [12, 13, 19]. Согласно различным наблюдениям, ГПОД выявляется у 54-94% пациентов с ГЭРБ [4, 20, 21]. Проксимальное смещение нижнего пищеводного сфинктера (НПС) при ГПОД приводит к снижению его давления и учащению спонтанных релаксаций, предрасполагая к развитию ГЭРБ [4, 5, 19].

Еда и характер питания также являются факторами риска развития ГЭРБ [1, 4, 22]. В одном из последних проспективных исследований было показано, что достоверными факторами риска ГЭРБ является прием пищи 1-2 раза в день (ОР 3,50, 95% ДИ: 1,75-6,98) и прием большого количества пищи в вечернее время (ОР 1,80, 95% ДИ: 1,05-3,11) [23]. Помимо этого, показано, что прием продуктов питания богатых жиром приводит к угнетению эвакуаторной функции желудка и снижению давления НПС, провоцируя формирование рефлюкса [24].

С позиций XXI века можно охарактеризовать ГЭРБ как мультифакториальное заболевание, имеющее определенный сложный генетический вклад в своей этиологии [25]. Семейная кластеризация ГЭРБ и ее осложнений отмечена в ряде эпидемиологических исследований [26, 27]. В двух крупных работах типа случай-контроль среди близнецов было выявлено, что наследственность лежит в основе 30-45% случаев развития ГЭРБ [28, 29]. Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований, опубликованный в 2017 году, идентифицировал 30 локусов предрасположенности к ГЭРБ, большинство из которых ответственны за транслокацию ионов и эпителиальную проницаемость, связанную с межклеточными контактами [30]. Этот аспект подчеркивает актуальность комплексного изучения барьерной функции слизистой оболочки пищевода как с точки зрения патогенеза ГЭРБ, так и с позиций потенциала терапевтического воздействия.

Фармакотерапия: успехи и проблемы
На сегодняшний день антисекреторная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) является «золотым стандартом» фармакотерапии ГЭРБ, что отражено в ряде последних согласительных документов и рекомендаций (Американская коллегия гастроэнтерологов 2013 г.; Японское общество гастроэнтерологов, 2015 г.; Российская гастроэнтерологическая ассоциация, 2017 г.; Всемирная организация гастроэнтерологов, 2017 г.) [2, 31, 32, 33]. Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптоматики заболевания, а также заживлении эрозивных повреждений пищевода [1, 4, 5, 34]. Более высокая эффективность ИПП по сравнению с блокаторами гистаминовых H2-рецепторов была неоднократно продемонстрирована в различных клинических исследованиях и мета-анализах [34, 35]. В среднем было показано, что частота купирования изжоги и заживления эзофагита примерно на 30% выше при использовании ИПП [36, 37]. При этом главным успехом внедрения ИПП в клиническую практику в рамках лечения ГЭРБ стала достоверная возможность редукции кумулятивного риска развития неопластических изменений у пациентов на стадии пищевода Баррета при длительном применении этих препаратов (ОР 0,21; 95% ДИ: 0,07-0,66) [38].

Тем не менее, несмотря на безоговорочные успехи в фармакотерапии ГЭРБ, достигнутые за последние десятилетия, одной из важных проблем остается клиническая рефрактерность к проводимой антисекреторной терапии с применением ИПП [39]. К настоящему времени показано, что только у пациентов, ответивших на терапию ИПП, отмечается нормализация качества жизни [40]. Более того, неудовлетворенность лечением у пациентов с ГЭРБ четко коррелирует со снижением работоспособности/ежедневной активности и отражается в увеличении экономических потерь государства [41].

В систематическом обзоре El-Serag H. и соавт. (2010 г.) было показано, что в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) в среднем у 28-32% пациентов остаются клинические признаки ГЭРБ несмотря на проведенную терапию [42]. Более того, при анализе данных наблюдательных исследований этот показатель возрастает до 45% [42]. Достаточно показательным являются результаты одного из метаанализов, обобщившем результаты 17 РКИ, в котором было показано, что применение ИПП приводило к разрешению симптоматики неэрозивной формы ГЭРБ лишь у 51,4% пациентов (95% ДИ: 0,433-0,595, P = 0,0001) [43]. В литературе общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ, выражающейся частичным или полным сохранением имеющихся симптомов на фоне приема стандартных доз ИПП, составляет от 10 до 50%, что отчасти детерминировано отсутствием единой дефиниции рефрактерной ГЭРБ [44-47]. Согласно определению Японского общества гастроэнтерологов и Российской гастроэнтерологической ассоциации, резистентными к терапии ИПП считают пациентов с отсутствием полного заживления слизистой оболочки пищевода и/или удовлетворительного купирования симптомов после проведения полного курса лечения ИПП в стандартной дозе [2, 32]. Однако в последних обзорных работах авторы из стран Северной Америки под рефрактерной ГЭРБ понимают сохранение клинических проявлений заболевания на фоне курсового применения ИПП в двойной дозе длительностью как минимум 8-12 недель [48-50].

Согласно современным литературам данным, причины рефрактерности ГЭРБ крайне гетерогенны, начиная от учащения спонтанных релаксаций НПС и заканчивая нарушением барьерной функции слизистой оболочки пищевода (табл. 1) [47, 50]. На сегодняшний день основным инструментальным методом верификации рефрактерной ГЭРБ является 24-часовая рН-импедансометрия, которая позволяет оценить общее время экспозиции кислоты в пищеводе, количество рефлюксов за сутки, индекс симптома (SI) и вероятность ассоциации симптомов с рефлюксами (SAP) [50, 51]. У пациентов, принимающих ИПП, время экспозиции кислоты в пищеводе более 6% в сочетании с положительной вероятностью ассоциации симптомов с рефлюксами говорят в пользу наличия рефрактерной ГЭРБ (рис. 1) [52]. Манометрия высокого разрешения также является высокоинформативным методом для идентификации причины рефрактерности, позволяя судить о наличии двигательных нарушений со стороны пищевода и НПС [50, 52, 53]. Этот же метод наравне с рентгенологическим исследованием пищевода с барием помогает выявить ГПОД, которая нередко является причиной рефрактерной ГЭРБ [53].

Эзофагопротекция как новый способ повышения эффективности лечения
В свете последних научных данных все большое внимание обращено к роли барьерной функции слизистой пищевода в генезе ГЭРБ [62]. Межклеточные контакты обеспечивают целостность барьерной функции слизистой оболочки пищевода в целях ее протекции от различных экзогенных веществ, обладающих детергентными свойствами [63]. Патоморфологический анализ биоптатов пациентов с ГЭРБ демонстрирует наличие признаков микроскопического эзофагита: некрозы, эрозии, эозинофильный или нейтрофильный инфильтрат, гиперплазию базальных клеток, элонгацию сосочков, а также расширение межклеточных промежутков [64]. Последнее приводит к повышению проницаемости слизистой оболочки, что способствует проникновению ионов водорода и других веществ (включая пепсин, трипсин и компоненты желчи) в подслизистый слой пищевода, где они стимулируют терминали нервных волокон, вызывая типичный симптом изжоги [65, 66]. Действительно, кислотно-пептическая атака у пациентов с ГЭРБ приводит к альтерации экспрессии ряда белков плотных контактов, включая клаудин-1 (CLDN1), клаудин-2 (CLDN2), клаудин-4 (CLDN-4), окклюдин (OCLN) и ZO-1 [66-68]. Данные белки, в частности ZO-1, играют ключевую роль в стабилизации комплексов плотных контактов клеток [69]. Исследования in vitro показали, что снижение уровня ZO-1 коррелирует с повышенной проницаемостью эпителиальной выстилки [70, 71]. Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод что, именно нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода и увеличение ее проницаемости может служить одной из ведущих причин рефрактерности ГЭРБ.

Таким образом, оптимальная терапия пациентов с ГЭРБ должна быть направлена не только на подавление секреции кислоты, но и на указанные выше патофизиологические механизмы, обеспечивая восстановление барьерной функции и стимулируя восстановление слизистой оболочки [62].
Для достижения этих целей был разработан продукт принципиально нового класса - эзофагопротектор, состоящий из смеси (в соотношении 1:2,5) низкомолекулярной (80-100 кДа) гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного (10-20 кДа) хондроитин сульфата в сочетании с альгинатом натрия для формирования макромолекулярного комплекса, обволакивающего слизистую оболочку пищевода и выступающего в качестве механического барьера в отношении детергентных компонентов рефлюктата (соляная кислоты, пепсина и желчи).
Гиалуроновая кислота, входящая в состав препарата, – это многофункциональный высокомолекулярный гликозаминогликан, компонент большинства внеклеточных матриксов, участвующий в различных ключевых физиологических процессах, включая репарацию и регенерацию, морфогенез и организацию матрикса [72]. Биологическое значение гиалуроновой кислоты частично обусловлено ее гидрофильными и гидродинамическими свойствами, которые позволяют ей удерживать воду и играть структурирующую роль.
Препараты гиалуроновой кислоты для топического применения предназначены для лечения рецидивирующих афтозных язв слизистой оболочки рта и обеспечивают быстрое облегчение симптомов, чему также может способствовать дозозависимое противовоспалительное действие данного соединения [73, 74]. Помимо этого, в экспериментальных исследованиях in vivo показана способность гиалуроновой кислоты индуцировать экспрессию белков плотных контактов ZO-1, что потенциально должно способствовать восстановлению барьерной функции эпителия [75].
Второй компонент – хондроитин сульфат – это естественный гликозаминогликан, который присутствует в экстрацеллюлярном матриксе, в особенности в хрящах, коже, кровеносных сосудах, связках и сухожилиях, где он формирует важный компонент протеогликанов. Имеющиеся данные свидетельствуют, что хондроитин сульфат выполняет важные биологические функции во многих физиологических процессах. Данное соединение обладает иммуномодулирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [77-79]. Помимо неспецифичных взаимодействий хондроитин сульфат может специфически связываться с биоактивными молекулами, например, с пепсином, ингибируя его [80-82].
Третий компонент, альгинат натрия, представляет собой поверхностно активное вещество, которое помогает увеличить растворимость плохо растворимых в воде лекарственных препаратов и обеспечивает пролонгированное высвобождение различных лекарственных форм. Адгезивные свойства альгината натрия используются для увеличения времени удерживания препарата в пищеводе, что важно для пролонгации действия активных веществ (гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат).

Таблица: действующие вещества

Вещество Функция
Гиалуроновая кислота Репарация слизистой; противовоспалительное действие;
Хондроитин сульфат Противовоспалительное и антиоксидантное действие; инактивация пепсина
Альгинат натрия Пролонгация высвобождения других веществ; биоадгезия к слизистой

Таким образом, оказывается заживляющее и восстанавливающее действие по отношению к эпителию пищевода, а благодаря высокой способности к биоадгезии обеспечивает защиту слизистой оболочки органа в течение длительного времени.
Эффективность препарата была продемонстрирована в рамках экспериментального исследования ex vivo.
Так, перфузия на слизистую пищевода способствовала предотвращению повышения проницаемости слизистой оболочки пищевода,
индуцированного соляной кислотой и/или пепсином.

Заключение
Таким образом, ГЭРБ характеризуется высокой заболеваемостью и значительным снижением качества жизни пациентов, а также является основным фактором риска развития аденокарциномы пищевода. На сегодняшний день антисекреторная терапия с использованием ИПП является «золотым стандартом» консервативного лечения ГЭРБ, однако в ряде случаев данная фармакотерапия оказывается безуспешной. Причины рефрактерной ГЭРБ представляют собой довольно большую группу гетерогенных факторов, обуславливающих неэффективность лечения ИПП в адекватной дозировке. Нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода и увеличение ее проницаемости может служить одной из ведущих причин рефрактерности ГЭРБ. Оптимизация схем лечения с использованием эзофагопротекторов открывает новые перспективы ведения пациентов с ГЭРБ.

Литература / References
Маев И.В., Бусарова Г.А., Андреев Д.Н. Болезни пищевода. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратьянц О.В., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Пирогов С.С., Кучерявый Ю.А., Сторонова О.А., Андреев Д.Н. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(4):75-95.
Chatila AT, Nguyen MTT, Krill T, Roark R, Bilal M, Reep G. Natural history, pathophysiology and evaluation of gastroesophageal reflux disease. Dis Mon. 2019 Feb 22. pii: S0011-5029(19)30028-8. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.001.
Richter JE, Friedenberg FK. Gastroesophageal Reflux Disease. In.: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. – 10th ed. 2015.
Маев И.В., Юренев Г.Л., Вьючнова Е.С., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
Pandit S, Boktor M, Alexander JS, Becker F, Morris J. Gastroesophageal reflux disease: A clinical overview for primary care physicians. Pathophysiology. 2018 Mar;25(1):1-11. doi: 10.1016/j.pathophys.2017.09.001.
Shaheen NJ, Hansen RA, Morgan DR, Gangarosa LM, Ringel Y, Thiny MT, Russo MW, Sandler RS. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006. Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2128-38.
Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Щегланова М.П. Аденокарцинома пищевода: факторы риска и современные стратегии скрининга. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(2): 4-12.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds. 2016. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2013. Bethesda, MD: Natl. Cancer Inst.
Rubenstein JH, Taylor JB. Meta-analysis: the association of oesophageal adenocarcinoma with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2010;32:1222-7.
Savarino E, Marabotto E, Bodini G, Pellegatta G, Coppo C, Giambruno E, Brunacci M, Zentilin P, Savarino V. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2017 Sep;63(3):175-183. doi: 10.23736/S1121-421X.17.02383-2.
El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014 Jun;63(6):871-80. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304269.
Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y, Solaymani-Dodaran M, Bazzoli F, Ford AC. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis. Gut. 2018 Mar;67(3):430-440. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313589.
Lazebnik LB, Masharova AA, Bordin DS, Vasil'ev IuV, Tkachenko EI, Abdulkhakov RA, Butov MA, Eremina EIu, Zinchuk LI, Tsukanov VV. Results of a multicenter trial "Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease in Russia" (MEGRE). Ter Arkh. 2011;83(1):45-50.
Bor S, Lazebnik LB, Kitapcioglu G, Manannikof I, Vasiliev Y. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow. Dis Esophagus. 2016 Feb-Mar;29(2):159-65. doi: 10.1111/dote.12310.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Ожирение и коморбидность: пособие для врачей. – М.: Прима Принт, 2016.
Nadaleto BF, Herbella FA, Patti MG. Gastroesophageal reflux disease in the obese: Pathophysiology and treatment. Surgery. 2016 Feb;159(2):475-86.
Hampel H., Abraham N.S., El-Serag H.B. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005; 143(3):199–211.
Юренев Г.Л., Миронова Е.М., Андреев Д.Н., Юренева-Тхоржевская Т.В. Клинические и патогенетические параллели гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения. Фарматека. 2017; 13: 30-39.
Savas N, Dagli U, Sahin B. The effect of hiatal hernia on gastroesophageal reflux disease and influence on proximal and distal esophageal reflux. Dig Dis Sci. 2008 Sep;53(9):2380-6. doi: 10.1007/s10620-007-0158-x.
Koek GH, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, Tack J. Multivariate analysis of the association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus. Gut. 2008 Aug;57(8):1056-64. doi: 10.1136/gut.2006.119206.
Sethi S, Richter JE. Diet and gastroesophageal reflux disease: role in pathogenesis and management. Curr Opin Gastroenterol. 2017 Mar;33(2):107-111. doi: 10.1097/MOG.0000000000000337.
Jarosz M, Taraszewska A. Risk factors for gastroesophageal reflux disease: the role of diet. Prz Gastroenterol. 2014;9(5):297-301.
Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and Gastroesophageal Reflux Disease. Curr Med Chem. 2017 May 15. doi: 10.2174/0929867324666170515123807.
Böhmer AC, Schumacher J. Insights into the genetics of gastroesophageal reflux disease (GERD) and GERD-related disorders. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2). doi: 10.1111/nmo.13017.
Orenstein, R, Shalaby, T, Barmada, M, Whitcomb, D. Genetics of gastroesophageal reflux disease: A review. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 34:506–510.
Romero, Y, Cameron, A, Locke, G, et al. Familial aggregation of gastroesophageal reflux in patients with Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology. 1997; 113:1449–1456.
Cameron, A, Lagergren, J, Henriksson, C, et al. Gastro-esophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology. 2002; 122:55–59.
Mohammed I, Cherhas L, Riley S, et al. Genetic influence in gastro-oesophageal reflux disease: A twin study. Gut. 2003; 52:1085–1089.
Bonfiglio F, Hysi PG, Ek W, Karhunen V, Rivera NV, Männikkö M, Nordenstedt H, Zucchelli M, Bresso F, Williams F, Tornblom H, Magnusson PK, Pedersen NL, Ronkainen J, Schmidt PT, D'Amato M. A meta-analysis of reflux genome-wide association studies in 6750 Northern Europeans from the general population. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2). doi: 10.1111/nmo.12923.
Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar;108(3):308-28; quiz 329. doi: 10.1038/ajg.2012.444.
Iwakiri K, Kinoshita Y, Habu Y, Oshima T, Manabe N, Fujiwara Y, Nagahara A, Kawamura O, Iwakiri R, Ozawa S, Ashida K, Ohara S, Kashiwagi H, Adachi K, Higuchi K, Miwa H, Fujimoto K, Kusano M, Hoshihara Y, Kawano T, Haruma K, Hongo M, Sugano K, Watanabe M, Shimosegawa T. Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015. J Gastroenterol. 2016 Aug;51(8):751-67. doi: 10.1007/s00535-016-1227-8. Epub 2016 Jun 21.
Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, Afihene M, Bane A, Bhatia S, Chen MH, Choi MG, Melo AC, Fock KM, Ford A, Hongo M, Khan A, Lazebnik L, Lindberg G, Lizarzabal M, Myint T, Moraes-Filho JP, Salis G, Lin JT, Vaidya R, Abdo A, LeMair A. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease. J Clin Gastroenterol. 2017 Jul;51(6):467-478. doi: 10.1097/MCG.0000000000000854.
Akiyama J, Kuribayashi S, Baeg MK, de Bortoli N, Valitova E, Savarino EV, Kusano M, Triadafilopoulos G. Current and future perspectives in the management of gastroesophageal reflux disease. Ann N Y Acad Sci. 2018 Dec;1434(1):70-83. doi: 10.1111/nyas.13850.
Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World J Gastroenterol 2005;11:4291–4299.
Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798–1810.
Moayyedi, P, Talley, N. Gastroesophageal reflux disease. Lancet. 2006; 367:2086–2100.
Kastelein F, Spaander MC, Steyerberg EW, Biermann K, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Bruno MJ. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett's esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):382-8. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.014.
Roman S, Mion F. Refractory GERD, beyond proton pump inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2018 Dec;43:99-103. doi: 10.1016/j.coph.2018.09.001. Epub 2018 Sep 18.
Becher A, El-Serag H. Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Sep;34(6):618-27. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04774.x.
Suzuki H1, Matsuzaki J, Masaoka T, Inadomi JM. Greater loss of productivity among Japanese workers with gastro-esophageal reflux disease (GERD) symptoms that persist vs resolve on medical therapy. Neurogastroenterol Motil. 2014 Jun;26(6):764-71. doi: 10.1111/nmo.12319.
El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Sep;32(6):720-37. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.x.
Zhang JX, Ji MY, Song J, Lei HB, Qiu S, Wang J, Ai MH, Wang J, Lv XG, Yang ZR, Dong WG. Proton pump inhibitor for non-erosive reflux disease: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013 Dec 7;19(45):8408-19. doi: 10.3748/wjg.v19.i45.8408.
Inadomi JM, McIntyre L, Bernard L, Fendrick AM. Stepdown from multipleto single-dose proton pump inhibitors (PPIs): a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. Am J Gastroenterol. 2003; 98(9):1940-4. doi:10.1111/j.1572-0241.2003.07665.x
Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2013; 19 (39):6529-35. doi: 10.3748/wjg.v19.i39.6529.
Scarpignato C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease: the truth in the end! Neurogastroenterol Motil. 2012; 24(8):697-704. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01977.x.
Kawami N., Iwakiri K., Sakamoto C. Pathophysiology and Treatment of PPI-resistant NERD. Nihon Rinsho. 2015;73(7):1197-201.
Yadlapati R, Vaezi MF, Vela MF, Spechler SJ, Shaheen NJ, Richter J, Lacy BE, Katzka D, Katz PO, Kahrilas PJ, Gyawali PC, Gerson L, Fass R, Castell DO, Craft J, Hillman L, Pandolfino JE. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol. 2018 Jul;113(7):980-986. doi: 10.1038/s41395-018-0045-4.
Mermelstein J, Chait Mermelstein A, Chait MM. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin Exp Gastroenterol. 2018 Mar 21;11:119-134. doi: 10.2147/CEG.S121056. eCollection 2018.
Yadlapati R, DeLay K. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Med Clin North Am. 2019;103(1):15-27.
Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout AJPM, Vaezi M, Sifrim D, Fox MR, Vela MF, Tutuian R, Tack J, Bredenoord AJ, Pandolfino J, Roman S. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018 Jul;67(7):1351-1362. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314722.
Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Возможности рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения при ведении пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Терапевтический архив. 2017;89(2): 76-83.
Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Андреев Д.Н., Параскевова А.В., Румянцева Д.Е. Манометрия высокого разрешения и новая классификация нарушений моторики пищевода. Терапевтический архив. 2018. Т. 90. № 5. С. 93-100.
Krznaric Z., Ljubas Kelecic D., Rustemovic N., et al. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. Dig Dis. 2011; 29(5): 469-75.
Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2013;2:9-14.
Johnson D.A., Katz P.O. Nocturnal gastroesophageal reflux disease: issues, implications, and management strategies. Rev Gastroenterol Disord. 2008; 8(2):98-108.
Scarpignato C., Pelosini I., Di Mario F. Acid suppression therapy: where do we go from here? Dig Dis 2005; 24: 7-42.
Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2014; 2: 15-24.
Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res. 2008; 127(6):521-30.
Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний. Справочник поликлинического врача. 2013. № 7-8. С. 42-44.
Ichikawa H, Sugimoto M, Sugimoto K, Andoh A, Furuta T. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(4): 716-26.
Savarino E, Zentilin P, Marabotto E, Pellegatta G, Coppo C, Brunacci M, Dulbecco P, Savarino V. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going? Ann Gastroenterol. 2017;30(6):585-591. doi: 10.20524/aog.2017.0187.
Dellon ES, Shaheen NJ. Persistent reflux symptoms in the proton pump inhibitor era: the changing face of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2010;139:7–13.e3
Tobey NA, Hosseini SS, Argote CM, Dobrucali AM, Awayda MS, Orlando RC. Dilated intercellular spaces and shunt permeability in nonerosive acid-damaged esophageal epithelium. Am J Gastroenterol. 2004 Jan;99(1):13-22.
Orlando LA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces as a marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep. 2009 Jun;11(3):190-4.
Weijenborg PW, Smout AJ, Verseijden C, van Veen HA, Verheij J, de Jonge WJ, Bredenoord AJ. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Aug 1;307(3):G323-9. doi: 10.1152/ajpgi.00345.2013.
Mönkemüller K, Wex T, Kuester D, Fry LC, Kandulski A, Kropf S, Roessner A, Malfertheiner P. Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol. 2012 Sep 20;12:128. doi: 10.1186/1471-230X-12-128.
Tan JC, Cui WX, Heng D, Lin L. ERK1/2 participates in regulating the expression and distribution of tight junction proteins in the process of reflux esophagitis. J Dig Dis. 2014 Aug;15(8):409-18. doi: 10.1111/1751-2980.12163.
Rodgers LS, Beam MT, Anderson JM, Fanning AS. Epithelial barrier assembly requires coordinated activity of multiple domains of the tight junction protein ZO-1. J. Cell. Sci. 2013; 126:1565–1575.
Youakim A, Ahdieh M. Interferon-gamma decreases barrier function in T84 cells by reducing ZO-1 levels and disrupting apical actin. Am. J. Physiol. 1999; 276:G1279–G1288.
Neunlist M, Toumi F, Oreschkova T, Denis M, Leborgne J, Laboisse CL, et al. Human ENS regulates the intestinal epithelial barrier permeability and a tight junction-associated protein ZO-1 via VIPergic pathways. AJP: Gastrointestinal and Liver Physiology. 2003; 285:G1028–G1036.
Gaffney J, Matou-Nasri S, Grau-Olivares M, Slevin M. Therapeutic applications of hyaluronan. Mol Biosyst. 2010 Mar; 6(3):437-43.
Ialenti A, Di Rosa M. Hyaluronic acid modulates acute and chronic inflammation. Agents Actions. 1994 Nov; 43(1-2):44-7.
Nolan A, Baillie C, Badminton J, Rudralingham M, Seymour RA. The efficacy of topical hyaluronic acid in the management of recurrent aphthous ulceration. J Oral Pathol Med 2006; 35: 461–5
Kim Y, Kessler SP, Obery DR, Homer CR, McDonald C, de la Motte CA. Hyaluronan 35kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biol. 2017 Oct;62:28-39. doi: 10.1016/j.matbio.2016.11.001.
Lauder RM. Chondroitin sulphate: a complex molecule with potential impacts on a wide range of biological systems. Complement Ther Med. 2009 Jan; 17(1):56-62.
Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011 Dec; 19(6):299-306.
du Souich P, Garcia AG, Verges J, Montell E. Immunomodulatory and anti‐inflammatory effects of chondroitin sulphate. J Cell Mol Med 2009; 13: 1451–63.
Campo GM, Avenoso A, Campo S, Ferlazzo AM, Calatroni A. Chondroitin sulphate: antioxidant properties and beneficial effects. Mini Rev Med Chem 2006; 6: 1311–20.
Bonfils S, Dubrasquet M, Lambling A. The inhibition of peptic proteolysis by various polysaccharides. Rev Fr Etud Clin Biol 1960; 5: 71–4.
Galzigna L, Previerocoletti MA. Action of sodium chondroitin sulfate on the enzymatic activity of pepsin. Gazz Med Ital 1965; 124: 65–7.
Lenzi G, Rapino P, Ferri S. On the behavior of gastric hydrochloric and peptic activity after administration of sodium chondroitin sulfate. Minerva Med 1963; 54: 3421–4.
Ramya Devi D, Sandhya P, Vedha Hari BN. Poloxamer: a novel functional molecule for drug delivery and gene therapy. J Pharm Sci Res. 2013;5:159–165.
Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res. 2006 Dec; 23(12):2709-28.
Di Simone MP, Baldi F, Vasina V, et al. Barrier effect of Esoxx((R)) on esophageal mucosal damage: experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5:103–7.
Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of esophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends Med. 2009;9:219–225.
Palmieri B, Merighi A, Corbascio D, Rottigni V, Fistetto G, Esposito A. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17:3272–3278.
Savarino V, Pace F, Scarpignato C, Esoxx Study Group Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease - efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:631–642.