EZONORM

Подавление гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов


 2023.03.06
У. Деттмар, Ф.Ч. Хэмпсон, Д. Тоубел, У. Лорш, Л.M. Джонстон, Д. Сайкс, Ф.Д. Бери

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное заболевание, диагностируемое у 40% жителей западных стран с западным типом питания [1]. Наиболее распространенным симптомом заболевания является ощущение жжения за грудиной (откуда и появился термин "изжога") или боли в области груди рядом с сердцем, вызванное рефлюксом кислого содержимого желудка в незащищенный пищевод [2,3]. Большинство больных страдают от легкой до умеренной степени тяжести заболевания и часто пользуются такими средствами самолечения, как простые антациды, антагонисты рецептора Н2 или альгинаты. В клинических исследованиях [4–7] показано, что все эти средства облегчают боль, но поскольку патология ГЭРБ может быть различной, результаты эндоскопической и гистологической диагностики не всегда соответствуют симптомам ГЭРБ [8,9]. Необходим независимый способ оценки присутствия и тяжести рефлюкса у пациентов, чтобы можно было подобрать соответствующую индивидуальную терапию.

Содержимое желудка содержит кислоту и ее соединения с другими веществами, такими как пепсины и желчь, которые, как установлено, вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода [10]. Определение кислотности в пищеводе посредством внутрипищеводного рН–мониторирования является наиболее приемлемым методом диагностики рефлюкса [11]. Кислотная среда, при которой значение рН в пищеводе менее 4, считается повреждающим условием, поскольку при этом желудочные протеазы (пепсины) становятся более активными. Также существует мнение, что некоторые из пепсинов могут быть активны при рН до 6 и остаются стабильными до необратимой денатурации при pH выше 7 [12,13]. В основном нижние отделы пищевода подвергаются воздействию рефлюкса кислым содержимым желудка, поэтому обычно pH–проба устанавливается на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и производится измерение величины воздействия (процент времени, в течение которого значение рН ниже 4 или 5).

Главной целью данного исследования являлось сравнение двух альгинатных средств для подавления рефлюкса, содержащих одинаковое количество активных компонентов, но в разных лекарственных формах (суспензия и таблетки). Данные препараты использовались для предотвращения рефлюкса, вызванного рефлюксогенной пищей, у здоровых добровольцев. Оценка проводилась при помощи рН–мониторинга. Альгинантные средства для подавления рефлюкса используются для терапии ГЭРБ вот уже более 30 лет, но в различных странах в продаже представлены разные лекарственные формы [14,15] с различными комбинациями альгината и антацидных активных компонентов. Удивительно, но до недавнего времени таблетки и жидкие лекарственные формы альгинатных препаратов не содержали одинаковые комбинации активных компонентов. Таблетированные формы обычно были основаны на нерастворимой альгиновой кислоте, в то время как в состав жидких форм входили растворимые соли альгината. Это означает, что альгинатный плот, который предотвращает рефлюкс, обычно образуется во рту при разжевывании таблеток, тогда как в случае жидких составов этот плот формируется под действием кислоты в желудке.

Данное исследование является первым сравнительным исследованием альгинатных продуктов в твердой и жидкой формах. Недавно было проведено сравнительное исследование жидкого альгината, ранитидина и омепразола при помощи контроля рН пищевода [16], целью которого являлось установление различий в отношении начала действия препаратов и установления связи между симптомами и эпизодами рефлюкса. Целью настоящего клинического исследования стало выявление одинаковой эффективности новой таблетированной альгинатной формы на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с жидкой формой.
Использование исследований для доказательства эквивалентной эффективности является стандартным подходом, когда требуется показать не меньшую эффективность новой терапии по сравнению с существующей терапией, а не превосходство одной над другой [17]. Эзофагеальный рефлюкс – обычное явление, регулярно происходящее у здоровых людей, особенно после еды [18]. Частота и тяжесть эпизодов могут значительно варьировать даже в условиях контролируемого исследования. Предшествующие исследования были достаточно чувствительны для демонстрации положительного воздействия альгинатных препаратов на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с водным контрольным образцом без предварительного отбора субъектов с минимальной степенью воздействия [19].

Материалы и методы

Дизайн исследования и одобрение этического комитета
Данное исследование – одноцентровое, рандомизированное, открытое, трехпериодное перекрестное, с участием здоровых добровольцев. Исследование проводилось в соответствии с руководством по Надлежащей клинической практике и Хельсинкской декларацией. Перед исследованием все субъекты подписали информированное согласие. Исследование было проведено с участием Ричмонд Фармаколоджи Лтд., Университета Св.Георгия, Лондон, Велико­британия. Разрешение о соблюдении этических принципов было получено от соответствующего Незави­си­мо­го этического комитета (Этический комитет в Рэйвенскорт, Эшфорд Госпиталь, Эшфорд, Мидлсекс, Великобритания).

Исследуемая популяция
Были отобраны здоровые добровольцы, т.к. для участия в исследовании не требовалось наличие заболевания. К исследованию допускались лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, у которых наблюдалось снижение значения pH в пищеводе менее 4 в течение более 2% от 4–часового периода времени в ходе скрининговой диагностики рефлюкса.

Были отобраны здоровые пациенты с удовлетворительными данными объективного осмотра, гематологии, биохимии и электрокардиограммы во время начального осмотра. Критерии исключения: беременность или лактация; клинически значимое аллергическое, респираторное, неврологическое, желудочно–кишечное, почечное, печеночное, сердечно–сосудистое, физиологическое, метаболическое, эндокринное или гематологическое заболевание; прием витаминных добавок в течение предыдущих 48 часов, самолечение в течение предыдущих 7 дней или прием прописанных врачом препаратов (кроме средств контрацепции) в течение предшествующих 14 дней перед начальным осмотром; госпитализация в течение предшествующих 3 месяцев или клинически значимое заболевание в течение предшествующих 4 недель; алкоголизм в анамнезе; гиперчувствительность к альгинатам или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
участие в другом исследовании в течение предыдущих 3 месяцев.

Лекарственная терапия и процедура исследования
Добровольцы получали однократную дозу каждого из трех препаратов в случайном порядке, определенном компьютером. Рандомизацию проводили в группах из шести добровольцев при помощи всевозможных перестановок трех препаратов.

Пациенты посещали центр проведения исследования для скрининговой диагностики рефлюкса в течение 14 дней после исходного осмотра и при положительной диагностике рефлюкса в течение 3–21 дней должны были являться на осмотр и прием препаратов, в том числе три раза переночевать в центре проведения исследования. Поскольку альгинаты не оказывают системного воздействия на организм, было решено, что период вымывания, равный примерно 24 часам, будет достаточным для гарантии отсутствия перенесения эффекта препарата с одного приема на другой.

В ходе исходного скринингового посещения пациенты проходили обследование, включавшее просмотр истории болезни, демографических характеристик, объективный осмотр, тест на беременность (женщины), проверку на текущие заболевания и сопутствующий прием препаратов. У субъектов брали кровь для анализа гематологических и биохимических показателей и анализа на вирусные заболевания, а также пробу мочи для общего анализа и анализа на наркотические вещества. Были сделаны электрокардиограммы и взяты пробы на алкоголь в выдыхаемом воздухе.

В ходе исходного скринингового посещения после голодания в течение не менее 4 часов было проведено определение расположения НПС при помощи манометрии и рН–пробы, вводимой через нос в желудок с 50 мл воды и располагаемой на 5 см выше НПС. Расстояние от конца зонда рН–метра до носа записывали для правильной повторной установки рН–метра в день приема препарата. Зонд рН–метра соединяли с системой амбулаторного контроля рН Flexilog 2020 (Oakfield Instruments, Уитни, Великобритания). Затем добровольцы потребляли стандартную пищу для провокации рефлюкса и через 30 минут после принятия пищи получали 10 мл неохлажденной воды. Значение рН пищевода регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема воды. Полученные значения рН были проанализированы для определения соответствия добровольца требованиям к участию в исследовании (pH менее 4 в течение более 2% от периода измерения).

Во время приема препарата отобранные добровольцы должны были находиться в центре проведения исследования в течение трех последовательных дней и ночей. Добровольцы ужинали в день до первого приема препарата и в течение следующих двух дней приема, но каждый раз во время измерения рН им не позволялось употреблять ничего, кроме выдаваемой пищи и воды. В день приема препарата участникам исследования утром вводили калиброванный рН–метр до уровня на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу и через 30 минут после приема пищи получали установленную дозу препарата (таблетки запивали 10 мл неохлажденной воды). Значение рН в пищеводе регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема установленной дозы препарата. После завершения записи значений рН–метр вынимали из пищевода и записывали побочные эффекты, если таковые наблюдались.
В конце третьего дня приема препарата проводили небольшой объективный осмотр добровольцев для оценки основных показателей жизнедеятельности, сопутствующего лечения, побочных эффектов. Женщинам проводился тест на беременность. В таблице 1 показана последовательность осмотра каждого добровольца во время приема препарата.

Калибрование рН–метра
Каждый рН–метр калибровали ежедневно до и после использования в буферном растворе с рН 1,07 и 7,01 при 37°C согласно указаниям производителя.

Анализ данных
Все результаты рН, полученные у каждого добровольца в каждый день приема, были загружены из записывающего устройства рН–метра Flexilog 2020 в файлы ASCII, которые впоследствии переводили в наборы данных SAS (САС Институт Инк., Кэри, Северная Каролина, США), и использованы для получения информации по относительному периоду времени и числу случаев снижения рН менее 4 и 5 в течение 4–часового периода записи данных для анализа.

Первичным показателем эффективности был процент времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось менее 4. После тригонометрического преобразования данный параметр оценивали при помощи дисперсионного анализа в рамках модели по следующим переменным: доброволец, последовательность приема исследуемых препаратов и исследуемая терапия.
Был рассчитан 95%–й доверительный интервал, вычисленный методом наименьших квадратов среднего различия.

Результаты
Демографические характеристики добровольцев
Рандомизацию прошли 36 добровольцев для того, чтобы не менее 30 прошли исследование до конца. Из 115 выбранных добровольцев 89 прошли исходный осмотр (популяция для оценки безопасности) и 86 прошли скрининговую диагностику рефлюкса. Соответствовали критериям для приема препарата 46 добровольцев, из них всего 39 его принимали. Тридцать шесть добровольцев были рандомизированы.
Результаты по 35 добровольцам включены в анализ эффективности.

Все данные одного добровольца были исключены из анализа после обзора данных, который показал, что рН–проба была расположена слишком близко к НПС. Результаты еще одного добровольца по приему таблеток были исключены по причине несоблюдения дней приема. Общие демографические данные (популяция для оценки безопасности и популяция, пригодная для оценки эффективности) представлены в таблице 2.

При регистрации в исследование 65 добровольцев (73%) сообщили анамнез заболеваний, ни одно из которых не было клинически значимым; 20 добровольцев сообщили об аллергии, из них 7 прошли рандомизацию для получения исследуемого препарата; 18 добровольцев получали сопутствующее лечение (средства контрацепции), из них 4 прошли рандомизацию.

Анализ эффективности
Общие результаты, полученные при расчете процента времени, в течение которого наблюдается снижение значения рН в пищеводе менее 4, при использовании трех терапевтических режимов, представлены в таблице 3. 95%–й доверительный интервал для вычисленного методом наименьших квадратов среднего различия по тригонометрически преобразованным относительным (%) периодам времени, в течение которых наблюдается падение значения рН в пищеводе менее 4 (таблетки–суспензия), составлял от –0,0121 до 0,0501 и поэтому целиком находился ниже предельного значения 0,056. Это подтверждает, что терапия таблетками не менее эф­фективна, чем терапия суспензией. В таблице 3 также показано, что период времени, в течение которого значение рН опускалось ниже 4, между терапией при по­мощи суспензии и контрольной терапией было статистически значимым (p менее 0,0001), что показывает достаточную чувствительность метода для различия активной и контрольной терапии.

Сходные итоговые результаты для трех видов терапии, полученные на основании оценки периода времени (%), в течение которого наблюдается падение значения рН пищевода ниже пяти, показаны в таблице 4. Не установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией (p=0,3415). Это является доказательством того, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией.

В ходе вышеупомянутых исследований, проведенных Вашингтоном и соавт. [19,22,23], было доказано, что препараты, образующие прочный альгинатный плот, были в равной степени эффективны в отношении снижения рефлюкса пищи в пищевод.

Заключение
Установлено, что альгинатные средства, применяемые для предотвращения рефлюкса и содержащие минимальное количество антацида, эффективно подавляют кислотный рефлюкс, спровоцированный рефлюксогенной пищей у здоровых добровольцев по сравнению с водным контролем.
Также в ходе статистического анализа показано, что как суспензия, так и таблетки были более эффективны, чем контроль, в отношении процента времени и числа случаев, при которых рН пищевода опускался ниже 4 и 5.
По результатам исследования, ни по одному из вышеуказанных параметров не установлено никаких статистически значимых различий между терапией суспензией и таблетками на основе альгината, что показывает одинаково успешное подавление кислотного рефлюкса при приеме разных лекар­ственных форм альгинатных препаратов.