Эзонорм – инновационное изделие с эзофагопротективным потенциалом

Статья посвящена инновационному изделию с эзофагопротективным потенциалом – Эзонорму, в состав которого входят гиалуроновая кислота и хондроитина сульфат, нанесенные на биоадгезивный носитель альгинат натрия.

Введение
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным гастроэнтерологическим заболеванием, при этом эффективность стандартных подходов к терапии ГЭРБ нельзя признать удовлетворительной, так, различные комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и альгинатов недостаточно эффективны у 25% больных.
ГЭРБ относится к часто рецидивирующим заболеваниям, данное положение подтверждается тем, что более чем у 80% пациентов рефлюкс-эзофагит (РЭ) рецидивирует в течение года, возобновление симптомов рефлюкса встречается у 75% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) на фоне прекращения медикаментозной терапии.

В 2019 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский эзофагопротектор, которое включает в свой состав гиалуроновую кислоту (ГК), хондроитина сульфат (ХС) и поверхностно-активное вещество альгинат натрия, обладающее выраженными биоадгезивными свойствами.
Альгинат натрия опосредует надежный и длительный контакт комплекса ГК–ХС со слизистой оболочкой (СО) пищевода, способствуя ее защите от воздействия агрессивного желудочного рефлюктата.
Эзонорм обеспечивает дополнительную защиту пищевода на преэпителиальном и эпителиальном уровнях, что способствует снижению воспаления и заживлению эрозивных повреждений СО пищевода.

Патогенез ГЭРБ
ГЭРБ является гетерогенным заболеванием со сложным патогенезом, в основе которого, согласно классическим представлениям, лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР).
Патологические ГЭР могут возникать вследствие:

повышения интраабдоминального давления (ожирение, беременность);
повышения интрагастрального давления (гастростаз, дуоденостаз, переедание);
нахождения содержимого желудка в непосредственной близости от нижнего пищеводного сфинктера (кислотный карман, горизонтальное положение и наклоны туловища);
нарушения работы антирефлюксного механизма (снижение базального тонуса и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы) .
В клинической практике нередкими являются ситуации, когда повреждение дистального отдела пищевода возникает на фоне редких и непродолжительных ГЭР.

В ряде клинических ситуаций не менее важную роль, чем количество и продолжительность ГЭР, играют параметры, связанные с составом рефлюктата и адекватным пищеводным клиренсом . Так, смешанные ГЭР, содержащие в своем составе наряду с соляной кислотой пищеварительные ферменты, в том числе выделяемые поджелудочной железой, и желчные кислоты обладают более выраженным повреждающим потенциалом . Под клиренсом подразумевается способность пищевода за счет перистальтической активности удалять агрессивный рефлюктат, а также производить его нейтрализацию буферными свойствами слюны . В настоящее время в клиническую практику активно внедряются новый рН-импеданосметрический маркер ГЭРБ – индекс перистальтических волн, вызванных глотками после ГЭР (post-reflux swallow-induced peristaltic wave – PSPW) .

Медикаментозное лечение ГЭРБ
Основными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) являются ИПП, антациды и гастропротекторы . ИПП обладают наиболее выраженным кислотосупрессивным потенциалом, однако и их эффективность у пациентов с КЗЗ не является абсолютной. При лечении наиболее распространенного КЗЗ – ГЭРБ – неполное устранение симптомов наблюдается более чем у 30% больных, получающих ИПП, при НЭРБ показатель неудовлетворительного ответа на терапию может составлять 40% .

Недостаточная эффективность кислотосупрессивной терапии может быть обусловлена патогенетической многокомпонентностью ГЭРБ и ее основного симптома – изжоги.

В последнее время большое внимание, в том числе в плане создания инновационных препаратов для лечения ГЭРБ, уделяется исследованию защитных свойств и регенераторного потенциала СО пищевода, которые реализуются на нескольких уровнях. Основные уровни преэпителиальной и эпителиальной защиты пищевода представлены в табл. 3 .

Многослойный неороговевающий плоский эпителий пищевода имеет несколько поверхностных клеточных слоев, непосредственно контактирующих с внутрипищеводным содержимым, промежуточный слой эпителиальных клеток, выполняющих в основном транспортную функцию, и одинарный или двойной слой митотически активных базальных клеток, ответственных за герминативную функцию .

Основой эпителиального барьера являются апикальные клеточные мембраны и апикальные соединительные комплексы, предотвращающие диффузию компонентов рефлюктата непосредственно в клеточную цитоплазму и межклеточные пространства соответственно. Апикальная клеточная мембрана представляет сложный барьер для ионов водорода за счет своей гидрофобности, при этом ее катионные (натриевые) каналы ингибируются при снижении рН в просвете пищевода. Система межклеточных апикальных соединений представлена десмосомами, плотными и адгезивными контактами, блокирующими продвижение Н+ в межклеточные пространства . Важную роль в процессе защиты и обновления СО пищевода также играет межклеточная гликопротеиновая матрица .

Расширенные межклеточные промежутки являются морфологическим признаком ГЭРБ . В ряде работ указывается, что данное изменение может быть генетически обусловлено. Так, снижение экспрессии генов плотных межклеточных соединений, а именно белков плотных контактов (Zonula occludens – ZO) 1 и 2 запирающего комплекса коррелирует с повышенной проницаемостью СО пищевода в экспериментах in vitro и in vivo .

Расширение межклеточных пространств является универсальной морфологической находкой у пациентов с НЭРБ и у пациентов с РЭ на начальных этапах повреждения. При развитии данного состояния ионы водорода легче проникают к окончаниям афферентных волокон, что обусловливает возникновение чувства изжоги. Нарастающая ацидификация межклеточного пространства приводит к избыточному поступлению протонов водородов внутрь клеток, вызывая закисление, отек цитозоля, а затем и гибель клеток. На фоне повышения кислотности межклеточной жидкости и повреждения базальной мембраны замедляется процесс миграции жизнеспособных клеток, что постепенно приводит к развитию эрозивного повреждения СО . Многослойный неороговевающий пищеводный эпителий характеризуется меньшим регенераторным потенциалом по сравнению с желудочным и кишечным эпителием. На фоне длительного течения РЭ в пищеводе могут образовываться изъязвления, перфорации, стриктуры, формироваться участки цилиндрического кишечного эпителия – пищевод Барретта, в клетках которого впоследствии может развиваться дисплазия низкой и высокой степени, а затем аденокарцинома .

Вышеописанные процессы преэпителиальной и эпителиальной защиты реализуются при адекватном кровоснабжении пищевода, обеспечивающем доставку кислорода и питательных веществ с целью поддержания кислотно-щелочного баланса, доставки электролитов, удаления углекислого газа, репарации и роста клеточных структур .

В настоящее время в медицине активно применяются лекарственные средства, обладающие протективным действием на уровне СО желудка и тонкого кишечника: обволакивающие лекарственные средства, содержащие висмут, и группа лекарственных средств с цитопротективным потенциалом – синтетический аналог простагландина Е2 – мизопростол и индуктор синтеза эндогенных простагландинов – ребамипид .

Отсутствие эзофагопротективного потенциала у лекарственных средств данной группы в том числе может быть обусловлено крайне кратковременным транзиторным контактом большинства лекарственных средств, в том числе и гелеобразных, с СО пищевода.

Инновационным изделием с эзофагопротективным потенциалом является Эзонорм.
Данный продукт представляет собой смесь ГК и ХС, нанесенную на биоадгезивный носитель альгинат натрия.

Альгинат натрия представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, которое действует в качестве буферного вещества, что позволяет увеличивать время высвобождения молекул основного препарата.
Подобно другим поверхностно-активным соединениям, может встраиваться в липидные биомембраны, что обусловливает дополнительную пролонгацию действия малых молекул, пептидов, биологически активных веществ.
Применяемый в составе препарата Эзонорм альгинат натрия позволяет значимо увеличивать время воздействия на СО пищевода молекул ГК и ХС.

В 1934 г. в журнале «Journal of Biological Chemistry» была опубликована статья Карла Маера и Джона Палмера, в которой упоминался необычный полисахарид, выделенный из стекловидного тела бычьего глаза. Данное вещество было названо ГК от греч. hyalos – стекловидный и англ. uronic acid – уроновая кислота .
В последующих работах был изучен метаболизма ГК в организме человека.
Стало известно, что в день в организме человека распадается и синтезируется около 5 г ГК, а ее содержание в теле человека составляет примерно 15 г, или 0,007% от массы тела .

ГК представляет собой полимер гликозаминогликана, который состоит из повторяющихся дисахаридов β-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и присутствует во внеклеточном матриксе большинства тканей . ГК, входящая в состав внеклеточного матрикса, ответственна за процессы матричной организации, клеточной сигнализации, регенерации, морфогенеза, регуляции функциональной активности клеток.
Функциональная активность ГК зависит от размера ее молекул. Так, небольшие фрагменты ГК обладают провоспалительным, пролиферативным и проангиогенным действием, в то время как крупные полимеры ГК имеют противовоспалительный потенциал .

В исследовании на мышах Y. Kim и соавт. продемонстрировали, что биосинтетические фрагменты ГК индуцируют экспрессию ZO-1 в кишечном эпителии дистального отдела толстой кишки у здоровых мышей, а также способствуют улучшению кишечной барьерной функции in vivo .

ХС является природным гликозаминогликаном, присутствующим во внеклеточном матриксе и образующимся в результате 1-3-связи D-глюкуроновой кислоты с N-ацетилгалактозамином.
ХС способен неспецифически взаимодействовать с различными молекулами внеклеточного матрикса, включая факторы роста, ингибиторы протеаз, цитокины, хемокины и адгезивные молекулы, за счет чего реализуется иммуномодулирующие, противовоспалительное и антиоксидантное действие.
Помимо неспецифичных взаимодействий ХС может специфически связываться с биоактивными молекулами, например с пепсином, как в in vitro, так и в in vivо .

G.Guelfi в своем исследовании ex vivo показала, что встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО мочевого пузыря кроликов способствует восстановлению его барьерной функции и улучшает преэпителиальную защиту .

Прежде чем выйти на рынок, российский эзофагопротектор прошел доклинические исследования, которые убедительно показали его эффективность и безопасность в качестве эзофагопротектора.

В доклиническом исследовании на мышах исследовался барьерный эффект при моделировании повреждения СО пищевода соляной кислотой и пищеварительными ферментами.
В эксперименте ex vivo было показано, что проникновение красителя Эванса синего, свидетельствующего о повышении проницаемости СО пищевода, индуцированного экспозицией соляной кислоты и пепсина, не наблюдалось в случае предварительного орошения СО Эзонормом.
Причем даже после кратковременного отмывания СО пищевода физиологическим раствором не было отмечено прекращения эзофагопротективного действия Эзонорма .

В 2023 году планируется провести клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности лечения эзофагитов и гастритов новым натуральным соединением Эзонорм.
Планируется показать, что его применение является целесообразным для контроля над симптомами рефлюкса и воспаления в СО пищевода и желудка.
В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование будут включены 40 пациентов, имеющих симптомы со стороны пищевода и желудка по типу изжоги, боли в эпигастральной области, диспепсии, метеоризма и отрыжки.
Исследование будет иметь перекрестный дизайн. Испытуемые получат Эзонорм или плацебо по следующей схеме:
по одной столовой ложке (10 мл) каждые 8 ч (между приемами пищи) и по две столовые ложки перед сном в течение 2 недель.
Затем после недельного периода пациентов переведут на другой вариант терапии. Эффективность и безопасность терапии оценивается клинически и эндоскопически.
При анализе эффективности терапии будут получены статистически значимые различия в уменьшении гастроэнтерологической клинической симптоматики.
Кроме того, должны уменьшится явления воспаления и улучшаться процессы заживления эрозий СО у пациентов с патологией пищевода и/или гастродуоденальной зоны, верифицированные эндоскопически.

Заключение
Гетерогенность ГЭРБ является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на актуальность данной проблемы, следует признать, что количество новых подходов к терапии резистентной формы ГЭРБ ограничено.
Как правило, в клинической практике используется комбинированная терапия, добавление препаратов с другим механизмом действия к стандартной базисной терапии ИПП.

Эзонорм – единственный российский продукт, решающий задачу защиты СО пищевода не только от кислых, но и от смешанных ГЭР, обладающих более выраженным повреждающим потенциалом.
ГК и ХС в комбинации с альгинатом натрия, неионным поверхностно-активным веществом, действующим в качестве буферного вещества, обеспечивает дополнительную защиту, снижение воспаления и заживление эрозивных повреждений СО пищевода.

Эффективность Эзонорма обусловлены фармакодинамическими характеристиками данного изделия:
- образование стойкого защитного покрытия на поверхности СО пищевода и создание механического барьера для кислотно-пептической атаки;
- специфическое ингибирование пепсина ХС;
- уменьшение проницаемости СО пищевода, которое может быть связано с повышением экспрессии протеинов;
- встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО с восстановлением его барьерной функции;
- заживление эрозий и язв, опосредованное противовоспалительным и ранозаживляющим действием ГК и ХС.

Список литературы

1. Fass R, Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut 2009; 58 (2): 295–309. DOI: 10.1136/gut.2007.145581
2. Talley NJ, Armstrong D, Junghard O et al. Predictors of treatment response in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (2): 371–6.
3. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3272–8.
4. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of esoxx on esophageal mucosal damage: Experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
5. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101 (8): 1900–20.
6. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut 2018; 67 (7): 1351–62. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314722
7. Лазебник Л.Б., Алексеенко С.А., Лялюкова Е.А. и др. Рекомендации по ведению первичных пациентов с симптомами диспепсии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2018; 5 (153): 4–18.[Lazebnik L.B., Alekseenko S.A., Lialiukova E.A. i dr. Rekomendatsii po vedeniiu pervichnykh patsientov s simptomami dispepsii. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2018; 5 (153): 4–18 (in Russian).]
8. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (1): 5–66. doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66[Oganov R.G., Simanenkov V.I., Bakulin I.G. i dr. Komorbidnaia patologiia v klinicheskoi praktike. Algoritmy diagnostiki i lecheniia. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2019; 18 (1): 5–66. doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66 (in Russian).]
9. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать? Медицинский алфавит. Практическая гастроэнтерология. 2017; 27: 5–12.[Simanenkov V.I., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Gastroezofageal'naia refliuksnaia bolezn' i ozhirenie: kto vinovat i chto delat'? Meditsinskii alfavit. Prakticheskaia gastroenterologiia. 2017; 27: 5–12 (in Russian).]
10. Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Therap 2005; 1: 48–54.
11. Boeckxstaens GE, Smout A. Systematic review: Role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Ther 2010; 32: 334–43.
12. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность. РМЖ. 2016; 17: 1119–24.[Simanenkov V.I., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Geterogennost' GERB. Mif ili real'nost'. RMZh. 2016; 17: 1119–24 (in Russian).]
13. Fox MR, Kahrilas PJ, Roman S et al. Clinical measurement of gastrointestinal motility and function: who, when and which test? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15 (9): 568–79.
14. Race C, Chowdry J, Russell JM. Studies of salivary pepsin in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49 (9): 1173–80. DOI: 10.1111/apt.15138
15. Frazzoni M, Savarino E, de Bortoli N et al. Analyses of the Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index and Nocturnal Baseline Impedance Parameters Increase the Diagnostic Yield of Impedance-pH Monitoring of Patients With Reflux Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (1): 40–6. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.06.026
16. Ивашкин В.Т., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П. и др. Декслансопразол для расширения возможностей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 6: 120–3.[Ivashkin V.T., Abdulkhakov R.A., Alekseeva O.P. i dr. Dekslansoprazol dlia rasshireniia vozmozhnostei terapii gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2015; 6: 120–3 (in Russian).]
17. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26 (4): 367–78.
18. Orlando RC. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24 (6): 873–82.
19. Ravelli A, Villanacci V, Cadei M et al. Dilated intercellular spaces in eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 59 (5): 589–93.
20. Orlando RC. The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epithelial defense, dysmotility, and acid exposure. Am J Gastroenterol 1997; 92: 3S–5S.
21. Mönkemüller K, Wex T et al. Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol 2012; 12: 128–49.
22. Kim Y, Kessler SP, Obery DR et al. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biol 2017; 62: 28–39.
23. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM et al. Field defects in progression to adenocarcinoma of the colon and esophagus. Electronic J Biotechnol 2008; 260: 1–10.
24. Orlando RС. Gastroesophageal Reflux Disease. New York: Marcel Dekker, 2000.
25. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27 (4): 75–95.[Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S. i dr. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27 (4): 75–95 (in Russian).]
26. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of Esoxx on esophageal mucosal damage: experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
27. Fakhari A, Berkland C. Applications and emerging trends of hyaluronic acid in tissue engineering, as a dermal filler and in osteoarthritis treatment. Acta Biomater 2013; 9 (7): 7081–92.
28. Batchelor HK. Novel bioadhesive formulations in drug delivery. Drug Delivery Companies Report 2004; 3: 16–9.
29. Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res 2006; 23 (12): 2709–28.
30. Fakhari A, Corcoran M, Schwarz A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407. Heliyon 2017; 30 (3): 90–9.
31. Meyer K, Palmer J. The polysaccharide of the vitreous humor. J Biol Chem 1934; 107: 629–34.
32. Meyer K. Highly viscous sodium hyaluronate. J Biol Chem 1948; 176 (2): 993–7.
33. Stern R, Asary A. Hyaluronan fragments: an information-rich system. Eur J Cell Biol 2006; 85: 699–715.
34. Vigetti D, Karousou E, Viola M et al. Hyaluronan: Biosynthesis and Signaling. Biochem Biophys Acta 2014; 1840: 2452–9.
35. Volpi N. Antiinflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology 2011; 19: 299–306.
36. Guelfi G, Stefanetti V, Zampini D et al. Gold nanoparticles approach to detect chondroitin sulphate and hyaluronic acid urothelial coating. Scientific Rep 2017; 7: 10355–62.
37. Savarino V, Pace F, Scarpignato C et al. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid–chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45 (5): 631–42.
38. Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends Med 2009; 9: 219–25.
39. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3272–8.
40. Ghazi K, Deng-Pichon U, Warnet J-M, Rat P. Hyaluronan fragments improve wound healing on in vitro cutaneous model through P2X7 purinoreceptor basal activation: role of molecular weight. PLoS ONE 2012; 7 (11): 48–51.