В 2019 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский эзофагопротектор. Препарат ЭЗОНОРМ включает в свой состав гиалуроновую кислоту (ГК), хондроитина сульфат (ХС) и альгинат натрия, обладающего выраженными биоадгезивными свойствами. Натрий альгинат опосредует надежный и длительный контакт комплекса ГК–ХС со слизистой оболочкой (СО) пищевода, способствуя ее защите от воздействия агрессивного желудочного рефлюктата. ЭЗОНОРМ обеспечивает дополнительную защиту пищевода на преэпителиальном и эпителиальном уровнях, что способствует снижению воспаления и заживлению эрозивных повреждений СО пищевода.

Патогенез ГЭРБ
ГЭРБ является гетерогенным заболеванием со сложным патогенезом, в основе которого, согласно классическим представлениям, лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) .
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным гастроэнтерологическим заболеванием, при этом эффективность стандартных подходов к терапии ГЭРБ нельзя признать удовлетворительной, так, различные комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и альгинатов недостаточно эффективны у 25% больных . ГЭРБ относится к часто рецидивирующим заболеваниям, данное положение подтверждается тем, что более чем у 80% пациентов рефлюкс-эзофагит (РЭ) рецидивирует в течение года, возобновление симптомов рефлюкса встречается у 75% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) на фоне прекращения медикаментозной терапии .
Патологические ГЭР могут возникать вследствие:

- повышения интраабдоминального давления (ожирение, беременность);
- повышения интрагастрального давления (гастростаз, дуоденостаз, переедание);
- нахождения содержимого желудка в непосредственной близости от нижнего пищеводного сфинктера (кислотный карман, горизонтальное положение и наклоны туловища);
- нарушения работы антирефлюксного механизма (снижение базального тонуса и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы).

В клинической практике нередкими являются ситуации, когда повреждение дистального отдела пищевода возникает на фоне редких и непродолжительных ГЭР. На рис. 1 представлены данные суточного рН-импедансометрического исследования пациентки 45 лет с РЭ В стадии (по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации), рецидивирующим на фоне отмены ИПП. Для уточнения диагноза и причин рецидивов заболевания пациентке выполнили суточную многоканальную рН-импедансометрию пищевода.

В ряде клинических ситуаций не менее важную роль, чем количество и продолжительность ГЭР, играют параметры, связанные с составом рефлюктата и адекватным пищеводным клиренсом . Так, смешанные ГЭР, содержащие в своем составе наряду с соляной кислотой пищеварительные ферменты, в том числе выделяемые поджелудочной железой, и желчные кислоты обладают более выраженным повреждающим потенциалом . Под клиренсом подразумевается способность пищевода за счет перистальтической активности удалять агрессивный рефлюктат, а также производить его нейтрализацию буферными свойствами слюны . В настоящее время в клиническую практику активно внедряются новый рН-импеданосметрический маркер ГЭРБ – индекс перистальтических волн, вызванных глотками после ГЭР (post-reflux swallow-induced peristaltic wave – PSPW) .

Медикаментозное лечение ГЭРБ
Основными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) являются ИПП, антациды и гастропротекторы . ИПП обладают наиболее выраженным кислотосупрессивным потенциалом, однако и их эффективность у пациентов с КЗЗ не является абсолютной. При лечении наиболее распространенного КЗЗ – ГЭРБ – неполное устранение симптомов наблюдается более чем у 30% больных, получающих ИПП, при НЭРБ показатель неудовлетворительного ответа на терапию может составлять 40% .

Недостаточная эффективность кислотосупрессивной терапии может быть обусловлена патогенетической многокомпонентностью ГЭРБ и ее основного симптома – изжоги.

В последнее время большое внимание, в том числе в плане создания инновационных препаратов для лечения ГЭРБ, уделяется исследованию защитных свойств и регенераторного потенциала СО пищевода, которые реализуются на нескольких уровнях. Основные уровни преэпителиальной и эпителиальной защиты пищевода представлены в табл. 3 .

Многослойный неороговевающий плоский эпителий пищевода имеет несколько поверхностных клеточных слоев, непосредственно контактирующих с внутрипищеводным содержимым, промежуточный слой эпителиальных клеток, выполняющих в основном транспортную функцию, и одинарный или двойной слой митотически активных базальных клеток, ответственных за герминативную функцию .

Основой эпителиального барьера являются апикальные клеточные мембраны и апикальные соединительные комплексы, предотвращающие диффузию компонентов рефлюктата непосредственно в клеточную цитоплазму и межклеточные пространства соответственно. Апикальная клеточная мембрана представляет сложный барьер для ионов водорода за счет своей гидрофобности, при этом ее катионные (натриевые) каналы ингибируются при снижении рН в просвете пищевода. Система межклеточных апикальных соединений представлена десмосомами, плотными и адгезивными контактами, блокирующими продвижение Н+ в межклеточные пространства . Важную роль в процессе защиты и обновления СО пищевода также играет межклеточная гликопротеиновая матрица .

Расширенные межклеточные промежутки являются морфологическим признаком ГЭРБ . В ряде работ указывается, что данное изменение может быть генетически обусловлено. Так, снижение экспрессии генов плотных межклеточных соединений, а именно белков плотных контактов (Zonula occludens – ZO) 1 и 2 запирающего комплекса коррелирует с повышенной проницаемостью СО пищевода в экспериментах in vitro и in vivo .

Расширение межклеточных пространств является универсальной морфологической находкой у пациентов с НЭРБ и у пациентов с РЭ на начальных этапах повреждения. При развитии данного состояния ионы водорода легче проникают к окончаниям афферентных волокон, что обусловливает возникновение чувства изжоги. Нарастающая ацидификация межклеточного пространства приводит к избыточному поступлению протонов водородов внутрь клеток, вызывая закисление, отек цитозоля, а затем и гибель клеток. На фоне повышения кислотности межклеточной жидкости и повреждения базальной мембраны замедляется процесс миграции жизнеспособных клеток, что постепенно приводит к развитию эрозивного повреждения СО . Многослойный неороговевающий пищеводный эпителий характеризуется меньшим регенераторным потенциалом по сравнению с желудочным и кишечным эпителием. На фоне длительного течения РЭ в пищеводе могут образовываться изъязвления, перфорации, стриктуры, формироваться участки цилиндрического кишечного эпителия – пищевод Барретта, в клетках которого впоследствии может развиваться дисплазия низкой и высокой степени, а затем аденокарцинома .

Вышеописанные процессы преэпителиальной и эпителиальной защиты реализуются при адекватном кровоснабжении пищевода, обеспечивающем доставку кислорода и питательных веществ с целью поддержания кислотно-щелочного баланса, доставки электролитов, удаления углекислого газа, репарации и роста клеточных структур .

В настоящее время в медицине активно применяются лекарственные средства, обладающие протективным действием на уровне СО желудка и тонкого кишечника: обволакивающие лекарственные средства, содержащие висмут, и группа лекарственных средств с цитопротективным потенциалом – синтетический аналог простагландина Е2 – мизопростол и индуктор синтеза эндогенных простагландинов – ребамипид .

Основным недостатком данных лекарственных средств является их недоказанная эффективность при наиболее распространенном гастроэнтерологическом заболевании – ГЭРБ. Отсутствие эзофагопротективного потенциала у лекарственных средств данной группы в том числе может быть обусловлено крайне кратковременным транзиторным контактом большинства лекарственных средств, в том числе и гелеобразных, с СО пищевода.

В 1934 г. в журнале «Journal of Biological Chemistry» была опубликована статья Карла Маера и Джона Палмера, в которой упоминался необычный полисахарид, выделенный из стекловидного тела бычьего глаза. Данное вещество было названо ГК от греч. hyalos – стекловидный и англ. uronic acid – уроновая кислота . В последующих работах был изучен метаболизма ГК в организме человека. Стало известно, что в день в организме человека распадается и синтезируется около 5 г ГК, а ее содержание в теле человека составляет примерно 15 г, или 0,007% от массы тела .

ГК представляет собой полимер гликозаминогликана, который состоит из повторяющихся дисахаридов β-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и присутствует во внеклеточном матриксе большинства тканей . ГК, входящая в состав внеклеточного матрикса, ответственна за процессы матричной организации, клеточной сигнализации, регенерации, морфогенеза, регуляции функциональной активности клеток. Функциональная активность ГК зависит от размера ее молекул. Так, небольшие фрагменты ГК обладают провоспалительным, пролиферативным и проангиогенным действием, в то время как крупные полимеры ГК имеют противовоспалительный потенциал .

В исследовании на мышах Y. Kim и соавт. продемонстрировали, что биосинтетические фрагменты ГК индуцируют экспрессию ZO-1 в кишечном эпителии дистального отдела толстой кишки у здоровых мышей, а также способствуют улучшению кишечной барьерной функции in vivo .

ХС является природным гликозаминогликаном, присутствующим во внеклеточном матриксе и образующимся в результате 1-3-связи D-глюкуроновой кислоты с N-ацетилгалактозамином. ХС способен неспецифически взаимодействовать с различными молекулами внеклеточного матрикса, включая факторы роста, ингибиторы протеаз, цитокины, хемокины и адгезивные молекулы, за счет чего реализуется иммуномодулирующие, противовоспалительное и антиоксидантное действие. Помимо неспецифичных взаимодействий ХС может специфически связываться с биоактивными молекулами, например с пепсином, как в in vitro, так и в in vivо .

G. Guelfi и соавт. в своем исследовании ex vivo показала, что встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО мочевого пузыря кроликов способствует восстановлению его барьерной функции и улучшает преэпителиальную защиту .

Гетерогенность ГЭРБ является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на актуальность данной проблемы, следует признать, что количество новых подходов к терапии резистентной формы ГЭРБ ограничено. Как правило, в клинической практике используется комбинированная терапия, добавление препаратов с другим механизмом действия к стандартной базисной терапии ИПП.

ЭЗОНОРМ – продукт, решающий задачу защиты СО пищевода не только от кислых, но и от смешанных ГЭР, обладающих более выраженным повреждающим потенциалом. ГК и ХС в комбинации с полоксамером 407, неионным поверхностно-активным веществом, действующим в качестве буферного вещества, обеспечивает дополнительную защиту, снижение воспаления и заживление эрозивных повреждений СО пищевода.

Эффективность ЭЗОНОРМа обусловлены уникальными фармакодинамическими характеристиками данного изделия:

- образование защитного покрытия на поверхности СО пищевода и создание механического барьера для кислотно-пептической атаки ;
- встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО с восстановлением его барьерной функции ;
- заживление эрозий и язв, опосредованное противовоспалительным и ранозаживляющим действием ГК и ХС .