Цель.
Сравнить эффективность 4-недельной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) и 4-недельной комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором Эзонорм (натрия гиалуронат, хондроитина сульфат, альгинат натрия) у пациентов с эрозивным эзофагитом (ЭЭ) любой степени по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации.
В исследовании с участием пациентов с эрозивной ГЭРБ продемонстрировать преимущества комбинированной терапии. Добавление к терапии ИПП препарата ЭЗОНОРМ должно повышать ее клиническую и эндоскопическую эффективность. Данное позитивное влияние должно ассоциироваться с эзофагопротективными свойствами препарата, основанными на уникальных фармакодинамических характеристиках. Комбинированная терапия ГЭРБ предпочтительна у пациентов с ЭЭ. В исследованиях показать целесообразность применения препарата ЭЗОНОРМ при недостаточной эффективности классической кислотосупрессивной терапии ГЭРБ.

Материалы и методы.
Принимают участие пациент с ЭЭ A–С по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации (1994 г.).
Методом рандомизации пациенты распределены в контрольную группу пациентов (пантопразол 40 мг 1 раз в сутки) и группу вмешательства (пантопразол 40 мг 1 раз в сутки + ЭЗОНОРМ 1 пакетик 4 раза в сутки). Терапия осуществляется на протяжении 4 нед.
У всех пациентов до и после терапии оценивается частота и выраженность основных симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), проводилась эзофагогастродуоденоскопия.

Возможные результаты.
Выявление преимущества комбинированной терапии перед стандартной монотерапией ИПП у пациентов с ЭЭ. По результатам контрольной эзофагогастродуоденоскопии установить % заживления эрозий слизистой пищевода наблюдалось у пациента в группе вмешательства и пациентов в группе контроля. Измерить долю пациентов, у которых отмечалось улучшение эндоскопической картины после лечения в течение 4 нед как минимум на 1 уровень по Лос-Анджелесской классификации,
в группе сравнения и в контрольной группе.
Проверить результаты комбинированной терапии относительно симптома – отрыжка воздухом после лечения и его выраженность в группе контроля. Оценить в исследовательской группе уменьшение потребности в терапии антацидами.

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из наиболее частых заболеваний в терапевтической и гастроэнтерологической практике [1]. Распространенность ГЭРБ варьирует от 8,8 до 33,1%, однако истинную распространенность сложно оценить, поскольку лишь 1/4 пациентов, имеющих симптомы рефлюкса, обращаются к врачу [1–5]. Согласно многоцентровому исследованию «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) изжога различной частоты и интенсивности наблюдается практически у 1/2 населения, рефлюксная болезнь диагностируется у 13,3%, ее распространенность увеличивается с возрастом, пациентов старших возрастных групп чаще беспокоит регургитация и реже – изжога [6, 7].

Лечение ГЭРБ – поэтапный и комплексный процесс, включающий модификацию образа жизни, соблюдение диеты, нормализацию массы тела, отказ от вредных привычек [8]. Основные цели лечения – устранение симптомов, улучшение качества жизни, заживление повреждений слизистой, профилактика осложнений (кровотечения, развития пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода) [1, 9].

Согласно современным представлениям о патогенезе причиной ГЭРБ являются не только гастроэзофагельный рефлюкс (ГЭР), но и патологические процессы на уровне слизистой дистального отдела пищевода. Повреждение апикальных соединительных комплексов, снижение экспрессии белков плотных контактов и белков клеточной адгезии обусловливают расширение межклеточных промежутков, что способствует проникновению рефлюктата в глубокие слои слизистой. Снижение секреции муцинов – дополнительный фактор, предрасполагающий к развитию эрозивного эзофагита (ЭЭ) [1–16].

Лечение ГЭРБ должно быть направлено на уменьшение частоты и продолжительности ГЭР, снижение агрессивности рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, защиту слизистой дистального отдела пищевода [1].

Большинство применяемых для лечения ГЭРБ препаратов снижают агрессивность рефлюктата и время его экспозиции в пищеводе. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) уменьшают кислотность ГЭР, их частоту и продолжительность, объем рефлюктата. Антациды и альгинаты способствуют химическому клиренсу пищевода и нейтрализуют кислотный карман. Урсодезоксихолевая кислота уменьшает агрессивность рефлюктата при дуоденогастроэзофагеальных забросах [1, 17]. Прокинетики нормализуют моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, однако, согласно рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологов от 2022 г., их назначение целесообразно при наличии гипомоторных нарушений желудка у пациентов с ГЭРБ [18].

Защиту слизистой пищевода обеспечивает группа препаратов эзофагопротекторов. Эффективность пленкообразующих гастропротекторов дискутабельна [17], так как молекулы лекарственных препаратов находятся в пищеводе кратковременно в силу моторики и химического клиренса пищевода. Таким образом, большинство препаратов не может длительное время контактировать со слизистой дистального отдела пищевода и реализовывать свое топическое действие. Эти проблемы решаются при использовании эзофагопротектора ЭЗОНОРМ.

ЭЗОНОРМ – препарат, включающий смесь низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) и низкомолекулярного хондроитина сульфата (ХС) в альгинате натрия. Альгинат натрия – поверхностно-активное вещество, обладающее выраженными биоадгезивными свойствами и опосредующее длительный стабильный контакт ГК и ХС с эпителием пищевода. Топическое действие ГК и ХС доказано в эксперименте, заключается во встраивании молекул в состав протеогликана на поверхности эпителия, восстановлении барьерной функции и улучшении преэпителиальной защиты [20]. В эксперименте ex vivo проникновение красителя эванса синего, свидетельствующее о повышенной проницаемости слизистой пищевода после воздействия соляной кислоты и пепсина, в случае предварительного орошения слизистой ЭЗОНОРМом не наблюдалось. Кратковременное отмывание слизистой физиологическим раствором не сопровождалось прекращением эзофагопротективного действия [21].

Эффективность и безопасность медицинского изделия ЭЗОНОРМ доказана в серии клинических исследований, включая проведенные в 2020–2021 гг. на базе Омского медицинского университета и Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова. В данных работах проводилось сравнение монотерапии ИПП и комбинированной терапии ИПП с препаратом ЭЗОНОРМ у пациентов с ГЭРБ [22, 23]. Представленное в данной публикации исследование имело схожий дизайн с упомянутыми работами, однако отличалось большей выборкой – 81 пациент с ЭЭ А–C степеней по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации.

Исследование на базе клиники Петра Великого ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» проходило с февраля 2020 по январь 2022 г. Исследование проводилось в соответствии с правилами надлежащей клинической практики. До начала исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол №12 от 11.12.2019). Все пациенты до включения в исследование подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Цель исследования – сравнить эффективность 4-недельной терапии ИПП и 4-недельной комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором ЭЗОНОРМ у пациентов с ЭЭ любой степени по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации.

Материалы и методы

В исследование принял участие 81 пациент с ЭЭ A, B, С степеней по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации (1994 г.) [24].

Критерии включения в исследование:
• пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет;
• амбулаторные и стационарные пациенты с ЭЭ любой степени по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации;
• наличие хотя бы одного из представленных симптомов ГЭРБ – изжога, регургитация, загрудинная боль, отрыжка в течение не менее 3 мес и возникающая не менее 3 раз в неделю за прошедший месяц до начала скринингового визита.

Критерии невключения пациентов:
• пищевод Барретта;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
• перенесенные оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте, за исключением удаления желчного пузыря;
• случаи гиперчувствительности или непереносимости ГК, ХС, альгината натрия или пантопразола в анамнезе;
• противопоказания к эндоскопическому исследованию;
• беременность, период грудного вскармливания или неиспользование методов контрацепции у женщин фертильного возраста;
• рефрактерность к терапии препаратами группы ИПП в анамнезе.

В группе монотерапии пантопразолом и группе комбинированной терапии пантопразолом и препаратом ЭЗОНОРМ изучить уменьшение частоты и выраженности регистрируемых симптомов – изжоги, регургитации, отрыжки, дисфагии и одинофагии, отмечалось улучшение сна.

ВЫяснить комбинированная терапия будет иметь эзофагопротективный потенциал, способность препарата ЭЗОНОРМ повышать эффективность классической кислотосупрессивной терапии ЭЭ.

Учитывая существовавший длительное время акцент на подавление факторов агрессии, эзофагопротекция – новая парадигма терапии заболеваний пищевода.

Одно из первых исследований роли состояния слизистой пищевода в патогенезе ГЭРБ опубликовано в 1996 г. и посвящено феномену расширения межклеточных пространств. В процессе электронной микроскопии установлено, что диаметр межклеточных пространств в дистальном отделе пищевода значительно больше у пациентов с изжогой, чем у здоровых добровольцев [16, 26].

Межклеточные пространства сужаются на фоне терапии ИПП, однако такая динамика наблюдается не у всех пациентов. При рефрактерной ГЭРБ расширение межклеточных пространств сохраняется на фоне кислотосупрессивной терапии. Данный феномен потенциально ассоциирован с воздействием на слизистую пищевода смешанных ГЭР, содержащих желчные кислоты [27].

Позитивное влияние ЭЗОНОРМа связано с активизацией различных протективных механизмов за счет способности ЭЗОНОРМа «протезировать» защитный слизистый слой, а также восстанавливать поврежденный эпителиальный барьер пищевода.

Неионное поверхностно-активное вещество альгинат натрия встраивается в липидные биомембраны и действует подобно буферу, увеличивая время высвобождения молекул ГК и ХС [28, 29].

ГК входит в состав внеклеточного матрикса и ответственна за процессы морфогенеза, структурной организации, клеточной сигнализации, регуляции функциональной активности клеток и регенерации [30, 31]. В исследовании на мышах продемонстрировано, что ГК индуцирует экспрессию белков плотных контактов в кишечном эпителии дистального отдела толстой кишки и улучшает барьерную функцию слизистой [32].

ХС – природный гликозаминогликан, присутствующий во внеклеточном матриксе, неспецифически взаимодействующий с различными молекулами, включая хемокины, цитокины, факторы роста, ингибиторы протеаз и адгезивные молекулы. ХС обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным действием, специфически связывается с пепсином [33]. В доклиническом исследовании встраивание экзогенного ХС и ГК в эпителий слизистой мочевого пузыря кроликов способствовало улучшению барьерной функции [34].